Film ini bercerita tentang seorang wanita bernama Mia (Tiffany Haddish) dan juga Mel (Rose Byrne). Mereka merupakan sahabat lama yang telah melakukan banyak hal-hal gila selama bertahun-tahun lamanya. Di saat ini, Mia dan Mel mempunyai perusahaan kosmetik dan kecantikan bernama Mia & Mel.